客户专栏|2021年12月2日

一手账户:汽车-T治疗的演变,挑战和希望

通过Sid Kerkar,VP,研发,Exuma生物技术

科学家实验室研究数据笔记本电脑ISTOCK-589973864

我在密歇根州底特律的一般外科居住期间,我的第一次癌症免疫疗法均为2005年。我刚刚了解了一夜之间,当我了解到我实习生的主要居民远离广泛的IV阶段转移性结直肠癌。他花了大多数生命训练成为外科医生,现在他走了。

我累了又伤心了,但我在自助餐厅享用早餐。在电视上的星期天早上的话题是一个被称为“收养细胞疗法”的新癌症治疗。

我在国立健康研究院的手术主任史蒂文A.罗森伯格博士(Steven A. Rosenberg博士)被观看并专注地听取。用细胞和基因的疗法治疗癌症。他正在服用淋巴细胞,熟知的免疫细胞,从患者的血液中抗击感染,并遗传修改它们以识别癌症。然后将这些细胞注入患者。那一刻,我知道我不得不去NIH与罗森伯格博士一起工作。

在给罗森博格博士发了邮件后,我获得了面试机会,随后获得了NIH临床奖学金。我人生的下一个篇章意味着,我将永久离开密歇根州,这是我9岁时从北威尔士来到美国以来的第一次。我已经准备好搬家了。

在我的第一年在国家癌症学院的外科分支机构,我是罗森伯格三个癌症免疫治疗研究员之一。我永远不会忘记我的第一天就业。晨舍,罗森伯格博士递给我们一个免疫学教科书,并鼓励我们在下周一的早晨回合之前完成阅读这本书。我不需要一周。我被迷上了。

在诊所18个月之后,我被要求加入尼古拉斯·卢迪多的实验室博士,该实验室是一名领先的NCI Immunopol家。这是一个强大的时间。在服务中,我目睹了诊所的Car-T细胞疗法的诞生。在诊所之外,在十年后,我可能将这一发现亿万富翁最近的火箭之旅与月球和背部等同起来。

回想起来,我还是会起鸡皮疙瘩。第一批接受CAR-T治疗的患者非常勇敢地进入NIH的首次人体临床试验。我记得看到James Kochenderfer医生(现在是NCI的高级研究员)展示的CT扫描,我看到巨大的淋巴瘤肿瘤简单地消失了。那一刻,我知道我们正在进入一场癌症治疗的革命。

虽然在血腥癌症如淋巴瘤和白血病如血腥癌症,但延伸这些治疗仍然是令人难以捉摸的。为了更好地了解人类疾病和实体肿瘤,我在病理学中完成了我的居住,并在实验室中花了很大的时间。在替补席上,我的作品通过研究编码白细胞介素12的基因转换为淋巴细胞的基因,这是一种临床试验的概念来改善实体肿瘤中的汽车-T性能。

我对开发新颖治疗的热情推动我继续研究和发展细胞和基因疗法。搬到行业后,我开始了解对患者的治疗更快,以及商业药物规模所需的过程有关的创新。我们的目标是将患有癌症的患者在世界上最偏远的地区,与美国顶级癌症机构治疗的机会相同。虽然我很高兴成为研发领导者,而且要增长一家公司,但我每天都提醒一下挑战。

制造业

最明显的挑战是一种细胞和基因治疗公司的能力,有效地生产和制造细胞。与传统生物制剂不同,科学家们在商业化过程之前没有无休止的时间制造疗法。时间是最大的障碍,以及可扩展性。我们面前的问题:我们可以安全地制造治疗,并按比例划分吗?我们可以使治疗负担得起,所以癌症患者可以更快地进入它们?

简而言之,答案是肯定的,尽管后勤工作很复杂,特别是如果这是一种将被送到诊所的自体疗法。从第一个病人去看他们的临床医生,到单采收集,到生产现场,然后是生产过程,最后返回给病人的过程是非常复杂的。

这种障碍课程与细胞和基因公司的高增长率相结合,推动科学家设计,采用创新的开发和制造技术,以适应加速的临床景观。

作为研发的领导者,我正在接近目的,终结,药物的商业化。在我的职业生涯早期,我了解到,如果我们开发的第一个细胞治疗计划表明临床成功,缩放这些疗法将是一个越来越大的挑战。

离开NIH还不到十年,我们EXUMA生物技术公司的团队正在开发一种自体皮下疗法,可以在一天之内制造出来,用于治疗血液癌,而不需要治疗前的淋巴清除。如果我们的假设是正确的,这种适应可以降低成本,减少感染的风险,也许是治疗病人最快的方法。

我们已经注意到这样一个事实,即当CAR-T疗法被推荐时,大多数癌症患者已经病情严重。在等待他们的CAR-T制造出来的同时,患者通常还需要接受额外的过渡性化疗。如果癌症进展太快,病人可能永远得不到本可以延长他或她生命的治疗。

在这篇文章中,有五家fda批准的CAR-T细胞疗法,全世界有超过100家公司在研究新的CAR-T疗法,投资是一个关键的考虑因素。潜在投资者或药物开发合作伙伴希望确保治疗公司有一个商业化生产计划,即使是在早期临床开发阶段。出于这个原因,创新者必须在发展初期就将重点放在制造业上。

对于未来,我对Exuma Biotech的愿景感到兴奋,以更快和更安全的方式为患者带来Car-T治疗。为了我的最佳知识,我们可以成为第一家带来皮下汽车的公司,可以在一天内在一天内制造,无需制备化疗。

实体瘤

针对实体肿瘤的公司,存在着重大的科学障碍。

  • 目标承认
  • 汽车持久性
  • 避免关闭并进入肿瘤微环境

目标承认

为实体肿瘤寻找合适的靶点是一个主要的挑战。癌细胞上的大多数靶向蛋白也存在于正常细胞上。这就造成了一个主要的障碍,因为针对癌细胞也会导致健康细胞的损害。对于B细胞白血病、淋巴瘤等由血细胞引起的恶性肿瘤,除血液中正常的B细胞外,消灭所有癌细胞是可以接受的,因为有医学上控制这些副作用的方法。

对于常见的实体肿瘤,癌细胞上的靶标也在重要的器官上表达。因此,我们在Exuma的重点是开发仅在肿瘤微环境的背景下识别目标的汽车TS。我们称这种肿瘤新陈代谢调节汽车(TMR-CAR)。最近,我们的创新团队开发了一种靶向TMR-CAR,在酸性肿瘤微环境的背景下与靶标结合。该计划目前处于早期临床试验中。

实体肿瘤的另一个挑战是靶蛋白表达的异质性。实体瘤由间质细胞组成,间质细胞是恶性细胞生长的支撑框架。基质细胞通常不表达肿瘤细胞靶标。因此,治疗不能取出肿瘤块的基础支架。

为了解决这个问题,我们的团队专注于实体肿瘤的新靶,受体酪氨酸激酶AXL。我们开发了针对AXL的TMR型汽车。

该靶标在肉瘤中高度表达,与耐化疗和分子靶向抑制剂有关。它也是在肿瘤细胞和基质细胞上表达的独特肿瘤抗原之一,并且可以代表肿瘤靶,可能塌陷基质。

汽车持久性

Car-T治疗最有希望的方面之一是在单剂量治疗后维持长期耐用反应的能力。这涉及淋巴细胞具有有效的肿瘤杀死性能的能力和固有质量,以保持长期作为记忆细胞。淋巴细胞是人类免疫系统的关键组成部分,并保护我们免受细菌,病毒和真菌等传染病。淋巴细胞形成记忆细胞的能力是疫苗对Covid-19的疫苗非常成功的原因。

在癌症的情况下,因为目标是我们自己的细胞而不是外国入侵者,需要训练淋巴细胞或改性基因以表达汽车以识别和杀死肿瘤细胞。这些表达的淋巴细胞需要扩展和持续长期,这是必要的性状,以确保消除了最后的癌细胞。有许多因素对于形成内存淋巴细胞和长期持久性是重要的。

我们的一部分研究努力致力于发现新的合成元素,以提高T细胞扩大和持续存在的能力。我们认为这些核心技术将使CAR-T能够提供耐用的反应,而无需淋巴蚀化疗。

避免关闭,抗原逃逸,并获得进入肿瘤微环境

癌症是人类已知的最可怕的敌人之一。它是一个善于躲避侦查和防御攻击的敌人。来自最致命的癌症类型如肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤和脑癌的肿瘤细胞可以通过表达PD-L1等蛋白直接关闭T细胞。

肿瘤细胞也消耗有价值的氨基酸营养物质,这是T细胞功能所必需的,基本上可以饿死它们的攻击者。肿瘤细胞也会发生突变,通过下调T细胞识别所需的抗原呈递机制来避免免疫系统的攻击。它们可以建立血管屏障,阻止T细胞进入内部的基础结构。有一个重要的正在进行的研究致力于对抗这些规避操作,以改善CAR-T治疗实体肿瘤。

展望过去,共创未来

Rosenberg博士通过向我们展示如何利用患者自己的免疫系统来对抗先进癌症时,最早地领导了这方面。他对遗传修饰淋巴细胞的养态转移的研究导致了宽扩散转移性癌症的完全回归。Rosenberg博士的开拓性工作从理论上转化了免疫疗法的现实。

我觉得很幸运能够从最好的东西中学到。从那种机会作为培训的外科医生,归功于奖学金,现在作为研发的科学家和领导者,我继续受到他尖锐的智慧和跨越五十年的努力的启发。现在,我们作为毒品开发人员接受他的挑战,并扩大机会细胞和基因疗法的全部潜力。