杂志的文章| 2016年1月1日

《阿玛兰塔斯:灰烬重生》

通过韦恩Koberstein《生命科学领袖》杂志执行主编beplay老版
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企业家:beplay老版生命科学领导力在行动

一个简单的命运转折就能把你从原来的轨道上拉下来。以Amarantus为例,另一家公司在诊所的运气不佳,结束了首次合作和融资努力。公司总裁兼首席执行官Gerald Commissiong讲述了他父亲早期的加拿大创业公司在安进(Amgen)治疗帕金森病的竞争化合物试验失败后是如何倒下的。他表示:“安进无法将药物送到大脑的正确位置,因此投资者认为,如果安进无法成功,我父亲的公司也不会成功。”

该化合物是MANF(中脑星形细胞源性神经营养因子),这是一个困难的交付挑战,最终被证明是不可克服的小公司的资金减少。该公司是Prescient NeuroPharma,由J.W. Commissiong博士于1999年创立,于2003年被烧毁,导致其用于先导化合物和神经营养因子发现平台的核心IP,表型守卫,成为灰烬。

五年后,年轻的委员会从Prescient恢复了知识产权,并启动了原始企业的新版本,并进行了重大改进。这家新公司不仅为MANF的交付问题找到了一个明显的解决方案,还扩大了其开发计划,并在其生产线中增加了其他几种疗法,以及诊断业务和人造皮肤产品。这些新增项目吸引了Amarantus的资金,为MANF项目提供了一些支持,目前已进入帕金森病和两种罕见但严重的眼部疾病的第一阶段试验。

但据Commissiong称,成立多年后,Amarantus一直困扰着该公司,未能实现该产品用于帕金森病的交付解决方案,因此,随着MANF项目重新聚焦于眼科,Amarantus采取了全面多元化的举措。他表示,这是一种机会主义战略——主要是收购他在整合公司过程中建立的关系所带来的资产——但至少在最初阶段,进入许可与公司患帕金森病的根源密切相关,尽管它始于诊断。

“每一个产品和每一次收购背后都有一个故事,”Commissiong说,讲述了该公司如何开始和扩大其诊断产品线。“我们在帕金森氏症领域。我们已经获得了帕金森氏症诊断的许可证,相信人们对使用生物标记物对神经系统疾病进行外围诊断很感兴趣。在帕金森氏症中,我们的生物标记物是一系列蛋白质,或蛋白质信号。然后,随着我们对诊断机会的理解不断提高,我们将老年痴呆症视为一个更大的机会和更大的医疗需求。因此,我们对老年痴呆症的外围诊断进行了多样化。“在Amarantus Diagnostics的一个独立部门,该公司已将其老年痴呆症诊断商业化,用于研究,LymPro,并且正在开发多发性硬化症的精确诊断系统。

接下来,该公司引进了埃尔托拉嗪,一种小分子5HT1A/1B部分激动剂,目前正处于治疗帕金森病左旋多巴引起的运动障碍(PD-LID)和成人注意缺陷多动障碍(ADHD)的晚期开发阶段。在Amarantus批准埃尔托拉嗪并接管其开发之前,索尔维、雅培和PsychoGenics等一系列所有者已经在临床前和人体安全试验中进行了彻底的测试。该化合物也准备进入治疗阿尔茨海默病的第二阶段开发。2015年10月,Amarantus请求FDA批准eltoprazine PD-L1D适应症为孤儿药。

人造皮肤完全是另一回事。Amarantus首次收购了整个公司Cutanogen,以获得工程皮肤替代品(ESS)。ESS是一种再生医学产品,从患者自身的皮肤组织开始培养上皮细胞或外层细胞,再加上胶原蛋白成纤维细胞植入物来替代皮肤的表皮和真皮层。ESS正在与美国陆军一起进行治疗成人严重烧伤的第2阶段临床试验,治疗全身烧伤超过50%的士兵。


“由于交叉授粉,拥有一个覆盖多个科学和疾病领域的管道是一个巨大的优势。”

杰拉尔德委员会
Amarantus的总裁兼首席执行官

委员会表示,不同版本的ESS已经在辛辛那提的施里纳医院(Shriner’s Hospital)用于治疗140多名儿童患者,并取得了令人印象深刻的效果。2012年向FDA提交的一份报告显示,在一项有16名受试者参与的同情使用研究中,死亡率降低了25%以上,伤口完全愈合的时间明显加快。

他说:“现在我们针对的是烧伤,因为那里的主要问题是皮肤脱落,在这种情况下你的免疫系统完全受损。”“重建这道屏障对生存和限制感染至关重要,这有它自己的一系列后果。”

他说,除了该产品外,苋菜红还获得了在先天性毛痣中使用ESS的有力数据。先天性毛痣是一种遗传性疾病,在很大一部分身体上形成了巨大的痣,有时会癌变。“而一名儿童经过6个月的翻修手术后再做一次植皮手术,这样一名儿童的皮肤状况就没有得到有效的治愈。”

如今,该公司强烈倾向于出售或分拆其诊断业务。委员会表示,该部门“在短期内将带来更多的定性收入,而不是定量收入”,而且收入将不足以支持治疗组合开发,这比开发诊断方法要昂贵得多。随着越来越多的开发人员专注于尽早发现和治疗神经退行性疾病,将诊断部门从Amarantus中分离出来的举动可能也有利于神经退行性疾病领域的发展。

成立行动
目前为止,Amarantus的所有疗法都集中在孤儿适应症上,但该公司也表现出强烈的意愿,希望随着时间的推移,尽可能广泛地应用每种产品的作用机制(MoA)。最好的例子仍然是它最初的候选药物- MANF。这种特殊的神经嗜性因子在许多相关的,在某些情况下似乎不相关的条件和疾病区域中表现活跃,可能是因为它的MoA本质上是纠正蛋白质的错误折叠。

“MANF就像一个伴侣,基本上帮助细胞度过压力时期,无论是受伤还是疾病,”Commissiong说。“生长因子中还有其他一些有趣的成分与神经递质有关,这是一种调节钙通道活动的受体机制。”据该公司称,它似乎还可以通过干扰细胞凋亡途径来保护受伤的细胞,就像在再灌注事件中一样。

“由于交叉授粉,拥有一个覆盖多个科学和疾病领域的管道是一个巨大的优势,”他坚持说。“这通常与适应症无关,而是与机制有关,而这些机制适用于许多疾病。例如,对阿尔茨海默氏病的血液诊断测试,让我们对免疫系统、治疗途径、组织生成有了深刻的了解——人体中许多不为人所知的事情。我们的神经营养因子有广泛的潜在应用,所以这让我们进入了许多领域的科学。看到它们相互作用是很有趣的。”

事实上,MANF目前和未来的管道指标清单相当长。主要的项目是视网膜色素变性(RP),这是一系列先天性疾病的名称,可以导致视网膜退化而失明。但是,除了眼睛的其他疾病和特定的神经学适应症,如帕金森病和创伤性脑损伤(TBI),该公司展望了未来可能针对糖尿病、缺血性心脏病和沃尔夫勒姆综合征的各种疾病的项目。

委员会指出,在多种可能应用于单一蛋白质(如MANF)的应用中,递送技术作为区分因素的重要性。对于生物制剂,每种适应症可能需要不同的药物装置组合——实际上是不同的产品。在研究阶段,重点是确定药物的作用机制和它可能如何影响各种疾病的症状。但是,一旦药物进入商业化阶段,开发者必须选择或创建一种交付模式,以适应特定的情况,患者的需求,实践设置,等等。然后临床试验将测试药物改变疾病状态和导致功能改善的能力。

为了解决帕金森氏症项目的输送问题,commission表示,该公司在布里斯托尔大学(University of Bristol)发现了一种“更好的捕鼠器”,这是一位著名神经外科医生史蒂文·吉尔(Steven Gill)的工作成果,他克服了此前直接注射大脑技术的许多缺陷。吉尔最近发表了由amarantus资助的动物模型研究的结果,显示他的方法似乎可以将MANF蛋白以适当的数量传递到大脑,并注入关键区域,而不会泄漏到周围区域。欧委会表示:“现在,我们已经很好地掌握了将这项技术转化为人类使用所需的条件。”

同时,他补充道,MANF的主要战略是主要关注孤儿眼科适应症。“我们喜欢眼科学,因为我们谈论的是直接注射到眼睛,这是一个离散的器官,我们使用的药物量非常少,因此毒理学风险有限。我们的策略是尽快将一种产品推向市场,以解决眼科领域的一个关键未满足需求,因为那里有很多未满足的需求需要。”

委员会说,MANF的第二个眼科项目,视网膜动脉阻塞(RAO),基本上是一个需要类似紧急情况的眼睛小中风。“就像普通中风一样,治疗时间对RAO来说绝对是至关重要的,因为闭塞会导致下游效应,所以与色素性视网膜炎等长期疾病的交付可能有很大的不同。”FDA已批准MANF为RAO适应症孤儿药,FDA和欧盟已分别将其用于治疗色素性视网膜炎的化合物列为孤儿药。

尽管,或者可能因为,MANF的广泛的可能性,它的发展仍然处于早期阶段。但Commissiong表示,该公司正在建立一种蛋白质的GMP生产流程,并预计在2017年将这种生长因子投入临床。

展望MANF的未来,他认为基因治疗是一种可能的替代“传递”途径。“基因疗法有很多希望。我们还没有做任何事情,尽管我们可能会寻求合作,因为在基因治疗中需要很多我们没有的能力。替换缺失或有缺陷的基因可能是一种成功的策略,但这是否是一种持久的技术仍有待观察。使用它作为一种方法来传递一种蛋白质,这种蛋白质有一些重要的,但可能是辅助的,可能更具挑战性,主要是因为你正在感染患病细胞。”

未来地位
从前面的观点到后面的观点,commission也很好地说明了公司现在所处的位置。“我们成立了一家需要改进知识产权的公司。我们为MANF建立了一个巨大的IP组合,不仅围绕物质的组成,而且围绕各种各样的相互交织的用途,在MANF空间中真正创造了一个强大的位置。所以我认为,如果没有我们的帮助,任何人都想在这个领域开发产品,这是非常具有挑战性的。”他对公司其他资产的知识产权地位也有同样的信心。

然而,在MANF开发方面,委员会认为进展缓慢。“生物制剂的GMP生产既耗时又昂贵,对于我们这样规模的公司来说,要想筹集到所需的资源是很困难的,除非它是由VC资助的——这一直是我们面临的挑战,”他说。“作为一家场外上市公司,我们处于一种无人地带,因此资金一直是零星的。我们不是私人的,因此我们不能真正获得私人资金来源,但我们不是真正的上市公司,因为我们不在纳斯达克。较大的投资基金不能投资于场外市场,因此我们不得不从他们那里获得资金让我们继续前进的各种对冲基金。”

Amarantus共筹集了约4000万美元,自2014年底以来共筹集了3000万美元。commission表示:“我们的很多基金都用于产品收购,现在我们有一个庞大的投资组合,我们希望在前进的过程中,通过价值建设里程碑取得进展。”值得注意的是,该公司已经从美国陆军和患者协会(如Michael J. Fox Foundation for MANF in Parkinson’s disease)获得了大量资金,用于ESS项目。

康commission援引了他的董事会中一位业内资深人士约瑟夫•鲁宾菲尔德(Joseph Rubinfeld)——他是安进(Amgen)的创始人之一,也是阿莫西林(amoxicillin)的发明者——在谈到一家公司如何能够在生命科学行业持续发展和繁荣时的观点。“这是一个艰难的行业,但鲁宾菲尔德博士的建议始终是,‘如果你能在竞争场上待得足够久,并且拥有合适的资产,公司最终会成功。’”“三年前,我们只有神经营养因子的临床前数据。今天,针对成人烧伤的皮肤产品进入第二阶段,可能在明年下半年进入先天性毛痣和儿童烧伤的第三阶段试验。”

耐用性加资产等于成功。这是一个简单的公式,包含数千个变量和持续的危险。但对于这家经历了火灾并从灰烬中复活的公司来说,一切现在似乎都是可能的。

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