杂志的文章| 2017年9月8日

细胞动力学:保持独立性

来源:生命科学领beplay老版袖

通过韦恩Koberstein《生命科学领袖》杂志执行主编beplay老版
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更新:11/21/17-细胞动力学报告活力肌萎缩侧索硬化症阴性结果.Tirasemtiv在ALS患者中的3期临床试验未达到主要或次要终点。

企业家:beplay老版生命科学领导力的实践

罗伯特·布鲁姆,细胞动力学公司总裁兼首席执行官

生物制药公司有灵魂吗?如果是这样,灵魂就应该是持久的。“生物学是我们公司的灵魂,”Robert Blum说,他是Cytokinetics公司的总裁兼首席执行官。“我们已经开创了一个生物领域——肌肉激活——被证明提供了一个引人注目的药理学。作为基础科学领域的专家,我们能够发展自己在临床研究方面的专业知识,也有望为我们的研究药物的潜在商业化提供竞争优势。”

Blum今天从一个有远见的公司建设者的角度发言,决心保持Cytokinetics企业在独立的轨道上。在他的公司19年的历史中,我们第一次见面是在更早的时候,当时该公司刚刚开始在其关于细胞骨架蛋白的基础科学中寻找药理学目标和可能的应用领域。随着这条最有希望的道路的展开,该公司不断缩小搜索范围,最终到达其关注的领域:肌肉生物学的力学,这是在许多疾病中受到不利影响的关键组成部分,包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和心脏衰竭。许多初创公司花了这么多时间失败在最初的任务上,然后重新开始新的方向。但细胞动力学的故事并不是关于跑到地面和重新改造公司。它是关于执行一项长期的商业计划,并坚持到底。Cytokinetics希望在商业阶段保持其独立性,将自己的产品推向市场,并致力于完全整合,即使它现在与安斯泰来和安进在研发方面广泛合作。

独立的方式
首席执行官的首要职责不仅是理解公司的科学,而且还要学会如何解释它。Blum介绍了细胞骨架的概念,本质上是单个细胞内部的结构网络,就像他在我们最初的会议上所做的那样简洁而清晰。

“除了赋予细胞形状和组织其部分,细胞骨架是一系列涉及细胞活动的蛋白质,这些活动与机械运动有关,”他说。细胞如何分裂,如何在空间中移动,以及如何与其他细胞沟通或协调,比如肌肉收缩——所有这些都是细胞骨架蛋白共同组成网络的功能。它几乎就像一个细胞的城市规划系统,在这个系统中,蛋白质沿着公路移动,将货物从一个地方运送到另一个地方。”

在长达数十年的合作中,来自斯坦福大学、加州大学圣地亚哥分校和加州大学旧金山分校的四名科学家率先在细胞骨架动力学的生物化学领域进行了研究,并创立了一家公司,将这一科学转化为医学目的。然而,科学家-创始人们并没有仅仅投身于融资和企业管理,而是招募了经验丰富的行业人才。

“1997年,我们的创始人自行决定,有必要将这一有前途的学术研究领域工业化,”Blum说。“他们知道他们的开创性工作与药物有关,但从未实现工业化,他们认为应该实现。所以,他们寻找像我这样成功创建了公司的员工,我们一起找到了资金来源。”1998年,他从业务开发和财务开始,到2007年担任首席执行官之前,他转到了企业开发和研发部门。

Blum带着一系列的经验来到了Cytokinetics,这些经验将形成他在公司的“架构”。从1980年代,当他在销售、营销和业务规划马里昂实验室和这家公司,在1990年代,当他把他的牙齿在启动建设和与导师沃恩Kailian疗法,布卢姆获得一些有价值的知识管理公司资产,如与公司同事和投资者。

“我学到了很多关于公司文化的东西,如何待人,以及如何与公司之外的利益相关者有效合作,这对我看待敬业精神的方式产生了有意义的影响。和沃恩一起,我也学到了很多关于如何建立一个成功的生物制药公司,专注于生物学的一个特定领域。但是……”

但是呢?为什么不过?COR公司显然是成功的,开发了心脏药物Integrilin (eptifiatide)的类别领导者。“但这是以牺牲高产管道为代价的,”Blum说。“我们缺乏其他新药候选,这迫使我们陷入了这样一个境地:对股东来说,最好的事情就是卖掉公司。”

在开始细胞动力学的时候,这个想法也是专注于生物学的一个领域,就像COR一样,但不过分专注于单一的产品。“从一开始,我们就在公司的架构中设计了一个战略,建立一个多样化的候选药物管道,所有这些都在一起,并行前进。我们可以利用合作伙伴,但我们仍将保留权利、责任和经济效益,因此,在我们指导公司发展时,一切都不会取决于单一、二元结果或临床试验。”

该公司对全面整合的承诺已经开启了除典型的股权融资之外的各种融资渠道。“我们通过合作、前期、期权执行费、赞助研究和发展里程碑付款筹集了更多资金,只是偶尔去股权资本市场,”Blum说。“我们已经建立了一个收入来源的管道,使我们能够建立并保持在我们的生物学领域的领导地位。我们的A轮投资于1998年结束,由默克公司(Merck)的罗伊·瓦格洛斯(Roy Vagelos)、基因泰克公司(Genentech)的鲍勃·斯旺森(Bob Swanson)和两家在构建新型生物技术方面经验互补的风险投资公司牵头。”

成为一个领导者
但正如布鲁姆所描述的,缩小公司最初的关注点需要迭代过程的纪律。“这就是以生物为中心的公司与以化学或技术为中心的公司之间的区别,”他说。“我们仍然忠于生物学,这使我们能够随着时间的推移,将重点放在与肌肉收缩性相关的细胞骨架生物学的特定切片上。”

这也是一个战略性的过程。“在其他领域,竞争的动力让我们望而却步,无法保持领导地位。但在肌肉生物学领域,我们认为我们可以成为领导者,随着公司的成熟,我们将有机会货币化,并增加我们的投资。专注于骨骼健康或代谢综合征的制药公司对肌肉感兴趣,如果我们是该领域的领先公司,我们可以通过交易来利用这方面的专业知识,产生可持续的现金流,以支持我们的多元化业务。”

然而,当Cytokinetics于2004年首次上市时,是因为股票市场对它与葛兰素史克(GlaxoSmithKline)合作开发的三种肿瘤学候选药物感到兴奋。然而,很快就清楚了,该公司将无法实现或维持肿瘤领域的领导地位。布鲁姆说,在这样一个拥挤的地区,要想克服困难,需要一家更成熟、更富有的公司。“像我们这样的公司无法充分保持在肿瘤学领域的持久优势。”

Blum认为,细胞动力学在肌肉收缩领域获得的专业知识和领导力是一个无形的、但可能是关键的特性。“我们了解所有关键的意见领袖,我们了解监管结构的细微差别,我们对这一领域了如指掌,因为我们在这一领域坚持和创新了几十年,”他说。

肌肉发达的管道
2006年决定专注于涉及肌肉功能的蛋白质激活剂,显然是一个很好的决定,基于正在出现的候选管道组合。在Blum看来,它们都是一流的肌肉激活剂,涵盖了一系列潜在的适应症。

布鲁姆认为,公司最古老、最有价值的开发项目是一种治疗心力衰竭的药物:欧米卡姆提夫(omecamtiv mecarbil)。大约15年前,这种药物在内部被发现,它可以激活肌凝蛋白,一种为心肌收缩提供动力的“机械化学”酶。没有一种现有的心力衰竭药物能够安全地提高心脏性能。一些被称为收缩素的药物,只在大约8%到10%的患者中使用,它能增加心输出量,但也会增加心率、心律失常和死亡风险。

“我们想找到一种化合物,可以激活心肌肌凝蛋白,增加收缩的持续时间,而不是速度,”Blum解释说。“通过增加持续时间,让心脏有足够的时间放松和重新充盈,药物将在不增加能量和氧气消耗的情况下实现效率的提高。”我们发现并优化了omecamtiv mecarbil,在过去10多年的临床试验中,主要由我们进行,但最近由我们的合作伙伴安进(Amgen)进行了一些试验,我们在数千名患者中研究了这种药物。”

根据Blum的说法,因为心动周期的时机是至关重要的,所以剂量也很重要,必须保持在每毫升300到400毫微克的范围内。“这要归功于安进帮助我们开发了一种改进的药物释放形式和剂量滴定策略,使患者可靠地保持在治疗范围内。”2016年底,美国Cytokinetics公司和安进公司开始了两项大型iii期试验中的一项,计划在未来三到五年内进行,可能会支持NDA申请。

Amgen与Amgen的合作始于2006年,当时Amgen购买了omecamtiv mecarbil的期权,自那时起,两家公司已经多次扩大了这一合作。Blum强调了这种关系的优势,从两家公司进行的大量临床试验,到他们的联合商业化协议的条款。目前,他们在omecamtiv mecarbil的交易使Cytokinetics有机会从Amgen获得总额超过6亿美元的里程碑式付款,其中一半是预商业化的,以及在销售额的20%到20%之间的特许权使用费。

“如果omecamtiv mecarbil成为一种价值数十亿美元的药物,那么专利条款将对我们非常有利,”Blum说。“我们有权共同出资进行第三阶段购买我们的皇室甚至更高,我们的目标,因为它赋予我们的权利co-promote药物在北美,我们的销售人员将集中在急性医院和安进公司将专注于长期护理门诊中心。安进也会报销我们大部分的销售和营销成本,所以我们的特许权使用费将主要是利润。这不是一个利润分享的交易,我们也将分享任何净损失。安进正在为我们的商业业务提供融资。这是一种非常不同寻常的交易结构。”

与安斯泰来(Astellas)达成的一项类似协议,帮助推动了该公司最先进的项目,即第一代快速肌钙蛋白激活剂tirasemtiv。2009年,当Amgen行使其对omecamtiv mecarbil的选择权时,Cytokinetics将大量资金投入到tirasemtiv的开发中。简单地说,这种化合物激活了快收缩骨骼肌中的肌钙蛋白,而不是心脏或慢收缩骨骼肌。在使用提拉塞姆蒂夫进行的十几项临床试验中,有几项是针对肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的。肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的第三阶段研究“活力-肌萎缩性侧索硬化症”(VITALITY-ALS)现在已经结束。“如果我们能证实我们在第二阶段所看到的,这可能是第一种被批准用于治疗ALS的肌肉导向药物,”Blum说。

在加里·库珀(Gary Cooper)的电影结尾,卢·格里格(Lou Gehrig)发表了“世界上最幸运的人”的演讲,大多数人可能只知道一个模糊的概念。在他所经历的疾病中,这位棒球英雄非常不幸。“肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者通常会在三到五年内死亡,而且死得很可怕,”布鲁姆说。他说,肌萎缩性侧索硬化症的预后非常严重,大多数神经学家都不愿给出诊断,而是依赖神经肌肉专家。

在美国和欧洲,都有大约25000名患者,ALS是一个活跃的患者社区的孤儿药物适应症。“肌萎缩性侧索硬化症患者是你所知道的最无私和勇敢的人,他们非常积极地参与临床试验,不一定是为了帮助自己,而是为了帮助下一代,”布鲁姆说。“我们已经建立了巨大的善意,我们已经成为该领域的领导者。这就是在一个重点领域做小公司的好处所在——你可以成为主导企业。”

之前正在开发的治疗ALS的方法主要是拯救细胞死亡的神经元。Tirasemtiv采用了不同的方法,它将成为第一种通过激活肌肉来治疗这种疾病的药物,旨在增加肌肉力量和力量,增加肌肉疲劳的时间。Tirasemtiv在2013年和2014年进行了迄今为止规模最大的ALS 2期研究BENEFIT-ALS之前,曾是4项ALS 2a期研究的对象。布鲁姆说:“这项研究显示了对呼吸功能和肌肉力量的影响,这在ALS患者中是从未出现过的。”“我们发现,服用试验性药物的患者的下降程度远没有服用安慰剂的患者严重。”

根据布鲁姆的说法,减缓肌萎缩性脊髓侧索硬化症的衰退将极大地改善患者的生活。寿命和独立工作、进食、穿衣和呼吸的能力都可以通过放大骨骼肌反应而无限延长。对于如此小的人群,tirasemtiv试验的规模非常大,在已完成的2期和正在进行的3期研究中,各有超过700例患者。后者将于2017年底公布首个数据。

Blum观察到,与此同时,肌萎缩侧索硬化症协会(ALS Association)正在为FDA发布一份指导文件草案——呼吁采取行动,加快药物开发,并寻找新的终点,如tirasemtiv试验中使用的肌肉指标。他说:“倡导团体、临床研究团体、食品和药物管理局——每个人都非常积极——我们的研究将是在这种环境下进行的第一个三期试验。”

SELF-COMMERCIALIZATION
据Blum介绍,Cytokinetics公司准备在美国、加拿大和欧洲自行将tirasemtiv商业化,而安斯泰来公司可以选择在其他地方开发和销售该药物。他指出,als治疗医师社区是一个集中的社区,在有限的资源和资金来源下,细胞动力学应该能够建立一个商业基础设施,并产生一个有利可图的业务。

Blum证实,完全整合——从新药开发到获得批准,然后在市场上销售——一直是Cytokinetics的计划。显然,一家值得建立的公司也值得保留。

“全面整合是吸引和留住员工的一个优势,使我们能够建立强大而真实的企业文化。当然,我们不能只是把商业组织嫁接到公司,并保持我们的科学和价值观的完整性。随着我们走向商业化,我们的科学家将积极参与销售培训,甚至可能参与销售和市场营销,他们将把接力棒交给商业团队,而不是扔出什么东西。我在其他领域真正的领导者的公司中看到过这种方法的效果。科学家们希望确保销售和营销人员理解这个故事,并能很好地阐述它,销售和营销人员通过电子邮件或电话找到了思想领袖。”

大多数初创生物制药公司的首席执行官似乎都无法想象将产品推向市场。布鲁姆和他的团队无法想象不这样做。典型的“退出战略”是让公司进入发展中期,然后将资产授权出去,或将整个企业出售给一家商业公司。Cytokinetics想要为这个行业的企业家们写一个不同的故事,也许是树立一个不同的榜样。