杂志的文章| 2016年4月1日

体内疗法:治疗脊髓损伤

通过韦恩Koberstein《生命科学领袖》杂志执行主编beplay老版
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企业家:beplay老版生命科学领导力的实践

马克佩兰

不是每个人都知道有脊髓损伤的人。我做了。我们遇到了青少年,随着朋友分享几年,但是当我漂移到国家的另一端时,却失去了触感。然后,有一天,我拿起电话,听说他的女朋友的呜咽,他在游泳事故中脱下了脖子,从中间胸部瘫痪了。当我后来访问他并在沙发上度过了一些夜晚,我可以听到他早上哭泣,“为什么我?”但是,坚韧的是指甲,他仍然是一个伟大的人类到底,在他预测的寿命之后,他只在两年前去世后,他的意外超过三十年。

通过这段时间,我们在预防或恢复脊髓损伤(SCI)导致的功能丧失方面取得了重大突破。有一次,我根据朋友的建议写了一篇文章,采访了克里斯·里夫(Chris Reeve),他在纽约的家中,我带着新的希望离开。那是16年前的事了,每个患有这种疾病的人仍然在等待同样的突破——也就是说,也许直到现在。

似乎有必要分享以上所有内容作为本文的背景——InVivo治疗的故事。这不仅是因为特别的声明需要同样的谨慎,还因为我从未见过如此大胆和雄心勃勃的方法来治疗,我敢说治愈,任何人都能承受的最严重的伤害之一。InVivo在损伤部位植入微型支架的开发也将我带入了一个新的领域,因为我的职业生涯大部分时间都在研究药品而不是设备。但在《企业家》中,该公司的故事值得关注,因为它雄心勃勃的目标和实现这一目标的方法。

脊髓损伤是一种罕见的疾病——在美国,它影响的患者总数不到30万人,或者说每1000人中就有1人,每年只有大约12500名新患者。除非已经很富有或经济上有保障,脊髓损伤患者往往生活在经济边缘,医疗补助福利和医疗照顾的发放变化无常,除非是最严重的病例。多年来,无数的SCI发现、发明和治疗方法从各个实验室和机构中渗透出来,但迄今为止还没有一家公司成功地将一种变革性的治疗方法商业化。几乎例外的是神经生成剂Sygen(牛单素提取物)的程序Sialoganglioside),它有意大利公司Fidia的赞助,但其临床发展在美国停滞不前。

InVivo走的是创业之路,完全致力于获得FDA的批准,并将其方法作为美国患者护理标准的实际应用。其主导产品,神经-脊髓支架,通过一种创新的外科方法置入损伤引起的脊髓腔内,可能阻止进一步的组织死亡,并创造一个“神经许可”环境,有利于神经愈合和再生。FDA已将该产品快速认证为人道主义使用设备(HUD),并允许InVivo将一项初步研究转化为关键的临床试验。该公司另一个仍在研究阶段的相关项目——生物工程神经小径(Bioengineered Neural Trails),将在受伤部位的生物材料中注入神经干细胞。

SCI事件的前24小时是用于干预的关键窗口。当椎骨突破时,破碎的碎片推入脊髓并引起出血,肿胀,降低血液流动,缺血坏死。创伤开始杀死和液化最内神经元或灰质细胞,这些细胞被脊柱内的神经白质细胞包围。畅通无阻,坏死将掏空整个区域,创造一个死区,彻底地断开脊髓与上方脐带低于损伤的脊髓。

为了尽可能保留连接,神经-脊髓支架手术必须在损伤后尽早进行。在InVivo的第一项5名患者的研究中,研究人员被鼓励在24小时的窗口内进行治疗,但在某些情况下发现实际上不可能这样做。然而,研究中有一名患者在80小时后得到了显著改善,如果获得批准,神经-脊髓支架手术可以在损伤后96小时内使用。

在手术过程中,外科医生首先将坏死的液化细胞吸走,然后将高多孔的生物聚合物支架插入空腔,在那里为剩余的神经组织提供支持和保护,并允许自然再生,有望恢复膀胱和肠道控制等基本功能。其中一种聚合物是PLGA(聚乳酸-羟基乙酸),一种用于细胞再生的生物可降解结构;另一种是聚l -赖氨酸,促进细胞粘附。因此,支架推动了同位愈合,在这种愈合中,新的神经元发芽,并通过绕道而行,加强了损伤周围的连接。

为了促进广泛的再生,甚至神经通道与大脑的重新连接,bioengineering Neural Trails将使用一种专利设备,将干细胞纵向注射到可注射的支架软凝胶中,用于治疗慢性脊髓损伤患者。过去的干细胞治疗使用了多次经脊髓注射,但都受到回流和细胞分布不良的困扰。为了避免这些缺陷,纵向方法在愈合过程中留下一条清晰的细胞线。

从学术到企业
InVivo的技术起源于麻省理工学院罗伯特·兰格(Robert Langer)的实验室,该实验室是生命科学发明和创业的多产来源。InVivo董事长兼首席执行官马克•佩林说:“鲍勃在他的实验室里创立了大约30家公司,他拥有的医疗专利比世界上任何人都多,通常也比除托马斯•爱迪生之外的任何人都多。”

当两年前加入公司时,它试图立即推进两个主要程序 - 水凝胶药物递送和脊柱损伤。他很快就开始将双重焦点视为稀释公司的努力,并将其分散在其投资组合中的小说“甜蜜点”中的注意力:神经脊柱脚手架。他说,当时,公司的管理层有点混乱,只有截止临时任务。这种情况让他有机会在休息室施工和商业背景 - 在休斯·惠康,Lederle以及许多小型公司,如Cor Therapeutics - 以新的方向建立自己的团队和转向invivo。

Perrin追求了更多的行业经验。他作为首席科学官员招聘了汤姆ulich,M.D.。Lorianne Masuoka,M.D.以前是立体主义者,担任首席医务人员;和Tamara Joseph,也来自立体主义者,作为一般律师。他还终止了药物交付方案,并集中了公司对SCI的努力。在实际水平上,这意味着提高了足够的现金来资助运营和加速神经脊柱脚手架的临床发展。

此时,FDA为公司的小型飞行员进行了绿灯,在啮齿动物和灵长类动物模型中广泛的临床前发育后,这是一项重大步骤。该研究涉及五名患有完全胸部损伤的患者 - 损伤位点下的总瘫痪,在颈部低于颈部的胸部区域。完全伤害的患者具有最高的评级,AIS A,对美国脊柱伤害协会(亚洲)减值规模(AIS)。损伤不完全,其中患者在损伤部位下面有一些感觉或功能,通过AIS D携带额定值AIS B,AIS E代表正常功能。从较高到较低的分数转化为来自AIS A至B或C,因此表示瘫痪的改善。

Perrin说,FDA最初希望InVivo对患者进行顺序研究——一次治疗一个患者,等待3个月,在治疗下一个患者之前评估结果。“但在完成患者2的流程后,在我们团队的新成员和FDA之间建立了良好的对话后,FDA同意同时对患者3、4和5进行登记。这可能让早期开发项目少了一年时间。”

通过HUD指定,脚手架正在旅行HDE(人道主义装置豁免)途径。“HDE听起来像孤儿药物指定,这是设备的可比监管途径,但具有很大的差异 - 而不是运行安放的审判来表现出意义,所有你需要做的就是表现出可能的好处,”Perrin说。“所以这是一种经典风险效益分析,我们必须展示越来越大的风险。”

InVivo需要的是与该机构就“客观绩效标准”达成协议,以支持其可能的利益诉求。幸运的是,一些相关的基准已经以大型历史患者数据库的形式存在:欧洲脊髓损伤多中心研究(EMSCI)、脊髓损伤模型系统(SCIMS)和Sygen临床试验。EMSCI显示6个月的转化率为15.6%;SCIMS, 12个月15.5%;而赛根的试验,6个月时12.9%。因此,估计的基线回收率在12%到15%之间。

除了运动和感觉,包括性功能,脊髓损伤最严重的损失是膀胱和肠道控制-独立但相关的能力,识别和准备什么时候身体需要“走”。适应和反应的结果尿失禁几乎成为一个全职的当务之急的病人。幸运的是,在极少数脊髓损伤患者病情好转时,膀胱控制和肠道控制通常是最先恢复的功能。看来通过治疗转化可能遵循同样的模式。

在使用InVivo支架治疗的前5名患者中,1名在1个月时转化为AIS C,另1名在6个月时转化为AIS B。第一个病人恢复了肠道和膀胱功能并经历了持续的,可以说是戏剧性的,损伤下方的感觉和运动的恢复。第二个病人在六个月后继续恢复感觉功能。第四名患者仍然是AIS A,但在第12个月显示肠和膀胱功能显著恢复。

Perrin说:“我们有第一个病人的手术视频和12个月时病人行走的视频。”“他戴着牙套走路,但他在走路。尼克·西奥多医生,这个领域的世界思想领袖之一,于2014年10月在美国凤凰城巴罗神经学研究所进行了手术,该研究所是美国最大的神经学中心。病人是一位年轻的绅士,在一次摩托车越野赛事故中,T11以下完全瘫痪。一个月的时候,他已经改善到了AIS C,三个月的时候,他的臀部开始恢复功能,六个月的时候,他的膝盖开始恢复功能,然后他能够在重力下抬起他的腿。在12个月大的时候,除了带着支架走了四分之一英里外,他的脚踝已经恢复了功能,并有了完全的肠道和膀胱功能。”

由激发试验
基于这些结果,FDA批准了该公司的请求,将试点研究扩大到20名患者的试验,其中将包括已经测试的前5名患者,主要终点从完全损伤状态转换为不完全损伤状态,或从AIS a转换为AIS B或更好。InVivo将该试验命名为INSPIRE(在体内研究神经-脊髓支架对完全性胸AIS - A脊髓损伤患者的安全和神经恢复的可能益处)。该研究的客观表现标准是,25%或以上的患者在植入后6个月至少有一项亚洲损伤评分(AIS)的改善。在这项研究中,前5名患者的转换率为60%。

当然,这是胸椎脊髓损伤,不是颈椎脊髓损伤。我朋友的伤是在颈部较低的区域,所以他虽然胸部以上完全瘫痪,但他的手臂和手也有部分损伤,最重要的是在日常生活中,他不能对抗他的拇指来实现一个牢固的抓握。克里斯·里夫的伤在脊椎的最顶部,所以他的瘫痪从那里一直延伸到下面。一般来说,在脊髓损伤中,脊柱越高,损伤越严重——越来越多的神经通道在脊髓接近大脑时加入到脊髓中。下半身比上半身更容易显示治疗效果,尽管上半身的效果可能更显著。

但Invivo似乎准备采取了下一个挑战。该公司计划在2016年中期与神经脊柱脚手架进行第二次研究,这次在扩大群体中治疗急性宫颈SCI - 并再次使用HDE路径。它还可以采取预令审批(PMA)途径,以进一步扩大和加速脚手架计划。A trial designed for PMA approval would allow the company to test the scaffold in all acute SCI patients, even those with incomplete injuries, and it could put the product on the FDA’s Expedited Access Pathway (EAP) for devices, similar to the Breakthrough Therapy Designation on the drug side. With EAP, the FDA could grant a PMA for the device based on a two-phase study — one that meets certain criteria before approval and delivers confirmatory data post-approval.

Perrin说:“颈椎损伤和胸部损伤有很大区别。”“如果你能在胸椎上增加一英寸,那里有很大的空间,所以你可能只会得到另一个区域的感觉向下一层。但是,在颈椎,如果你增加一个水平,就会有很大的不同,比如让病人离开呼吸机或恢复手握。所以颈椎试验的终点和胸部试验的终点有很大的不同,呼吸机依赖和手握是两个最大的增加。”

目前,脊髓损伤患者接受的初始治疗与我的朋友36年前经历的相同,即减压,或使用棒和螺栓对脊柱进行外部稳定,这并没有解决脊髓本身的坏死过程。Perrin说:“InVivo吸引我的地方在于,在我以前工作过的所有治疗类别中,我从未见过像SCI这样的治疗类别,患者没有好的治疗选择来改善他们的生活。”

我的朋友喜欢做梦。当他睡觉和做梦时,他能走能跑,像我们大多数人一样感受完整的自我。当他醒来时,他会梦见在航天飞机上旅行,在那里他将摆脱瘫痪身体上可怕的重力。但最重要的是,他梦想着一种治疗脊髓损伤的方法,即使它只适用于新受伤的人,而不适用于他自己。我相信他会和Christopher & Dana Reeve基金会的人一样,对InVivo的做法感到兴奋。在以前只有希望的地方,公司可能会成功地带来进步。