杂志的文章| 2016年8月1日

RESPIREX:生命beplay老版科学领导力在行动

通过韦恩Koberstein《生命科学领袖》杂志执行主编beplay老版
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企业家:beplay老版生命科学领导力的实践

Arnold Lippa和James manuscript

从睡眠呼吸暂停到心力衰竭,再到药物过量,在很多情况下,窒息很少被认为是导致死亡的原因。但如果你用更高的分辨率观察这些病例,你会发现“呼吸衰竭”是常见的最终致命后果。你不需要枕着枕头窒息;病因可以是任何东西,任何疾病或状况,使你的肺不能充分呼吸。如果一种药物能在不同情况下逆转呼吸抑制,能挽救多少人的生命?这是一个漫长的故事,我们还需要等待更长的时间才能看到它的最终结果,但一家有进取心的公司,呼吸器制药公司,似乎正在朝着这个目标前进。

在今年6月的BIO会议上,公司董事长兼首席科学官阿诺德·里帕博士告诉我,到2015年12月中旬,呼吸器(也被称为Cortex)的悠久历史。这是一个经历了多次挫折和复苏的坚持,甚至大胆的故事。该公司成立于近40年前,当时人们对ampakines的热情高涨。ampakines是一类能使谷氨酸受体刺激大脑神经活动的化合物。然而,在这波浪潮的最高点,该领域的逆转减少了资金,临床前的混乱使公司的主要开发计划脱险。但该公司坚持最初的想法,最终克服了科学上的挑战,并与该领域的其他研究人员联系,将公司投资组合的重点从更广泛的中枢神经系统适应症细化到呼吸系统的神经机制。

种植场
一段时间以来,神经科学领域,或者如业界所喜欢的CNS,一直是一个雷区,而不是一个多产的新产品种植园。自从杨森的氟哌啶醇和山德士的氯氮平,以及百忧解和其他血清素再摄取抑制剂的显著例外以来,几十年来一直没有出现人们一度期待的中枢神经系统药物的进展。现在,在该领域出现了一长段衰败的初创企业和失败的项目后,一些分析师和投资者甚至建议新药开发商完全避免使用CNS。

在这样的背景下,在治疗领域相对少数的冠军,如呼吸器,脱颖而出。在别人过去的失败和自己的挫折的基础上,该公司主要靠积累知识和将新想法应用到长期药理学和前沿科学的结合中来生存。阿诺德·里帕(Arnold Lippa)对这一切都了如指掌——在加入该公司之前很久,他就是CNS研究领域的一员。

里帕博士在20世纪70年代和80年代从大型制药公司毕业,在那里他最终领导了美国Cyanamid公司的分子神经生物学小组,该公司当时是一个行业巨头,后来在一系列合并中消失,导致了辉瑞公司的诞生。1985年,随着许多大公司退出中联,里帕转而在创业商业方面追求自己的科学兴趣,与人共同创立并管理了前Praxis Pharmaceuticals,随后10年又有其他公司加入。

一直以来,作为纽约城市学院和纽约大学医学院的兼职教授,他还与CNS的学术研究保持着密切的联系,并与NIH和NSF(国家科学基金会)合作。90年代中期,他创立了另一家神经科学开发公司DOV Pharmaceuticals,并一直经营到2005年。随后,他成为了Aurora Capital LLC的负责人和管理成员,Aurora Capital LLC是一家“小型精品商业银行”。然而,正如他现在承认的那样,他总是更喜欢行业的科学方面而不是商业方面。

从Cortex成立之时起,Lippa就一直密切关注该公司,因为他对神经科学研究感兴趣,特别是对ampakines。Ampakines是一种化合物,可增强谷氨酸(大脑中的主要兴奋性神经递质)对其受体之一AMPA受体的作用,从而产生电生理和生化效应,从而改善认知和注意缺陷障碍。Cortex根据加州大学欧文分校Gary Lynch博士的研究,专注于ampakines的一个特殊亚类。Lippa还认识几位在礼来主持类似项目的研究人员。

他说:“Ampakines只是在科学界愤怒。”“每个人都认为这些药物将是记忆增强剂、抗抑郁剂、精神分裂症认知问题的治疗,等等。这个领域的初创公司的市值五花八门。然后整个运动撞上了一堵砖墙。”

科学家们现在知道存在两种主要类型的安帕基恩-高冲击和低冲击。高冲击型可引起惊厥和神经毒性。由于有了高影响力类别的候选人,礼来公司搁置了整个ampakine项目,正如Lippa所说的那样,这一项目“震撼了整个行业”。《Cortex》继续留在游戏中,成为游戏的领导者,因为它正在开发低影响的ampakines。低影响形式没有产生神经毒性副作用,但仍显示出改善记忆和治疗注意力缺陷障碍的希望。

接着,另一道闪电又来了:在用该公司的安帕金铅CX717处理过的动物大脑组织样本中,测试人员发现了微小的气泡或液泡。利帕说:“这就像有人把苏打水掉在水里,然后把它冷冻起来。”“这是给安帕基人敲响的丧钟。”

然而,Cortex并没有屈服并袭击帐篷,而是固执但平静地坚持开发其他低冲击的安巴金化合物,进一步深入了解它们的机制以及几乎完全摧毁太空的现象的原因。在研究其他化合物的同时,研究了CX717的“Alka-Seltzer效应”。

“我们现在有确凿的数据表明,这种影响是死后造成的,”Lippa说。“药物的代谢物与甲醛(用于保存组织的固定剂)相互作用,反应是放热的;它放出热量,使组织沸腾,产生气泡。除非有甲醛,否则不会有液泡。”呼吸器公司现在计划公布这些无罪的数据,并希望在几个领域将CX717带回临床。

增厚的情节
大约在同一时间,该公司正在应对发展挫折——以及濒临破产——阿尔伯塔大学(University of Alberta)约翰·格里尔(John Greer)博士领导的一个小组发现了位于大脑细胞上的神经递质受体的存在,这些神经递质受体负责腹侧延髓的pre-Bötzinger复合体区域的中央呼吸调节。这些细胞含有阿片类药物和GABA(伽马氨基丁酸)的受体,GABA是神经系统中主要的抑制化学物质,其受体介导了巴比妥酸盐、麻醉剂和苯二氮卓类等药物的作用。

“阿片类药物激活控制呼吸节律的细胞上的受体,阻碍细胞的放电,因此呼吸减慢,最终动物会像人一样死亡,”Lippa解释道。“同样的细胞也含有AMPA受体,如果你给予ampakine,你可以阻止或逆转这种抑制,你可以在运动神经元水平上测量ampakine效应。我相信这是有史以来最优雅的转化研究之一。”

该公司从研究中获得了专利权,随后,在与Greer合作完成呼吸控制洞察后,决定将其整个投资组合重新定位到呼吸相关CNS领域。“呼吸比抑郁更容易测量,”利帕说。“他们想到了——也许他们应该成为一家呼吸公司。”

2012,该公司收购了StestyLeX RX,由芝加哥伊利诺伊大学的一位主要呼吸生理学家和睡眠研究者David Carley博士创立。在阻塞性睡眠呼吸暂停的动物模型中,Carley已经证明合成大麻素屈大麻酚(THC)可以逆转血清素对呼吸的影响。他的公司筹集了资金并进行了一项2a期研究,根据呼吸暂停低通气指数(AHI)显示该化合物可减少睡眠呼吸暂停。当这两家公司合并时,资金匮乏,因此力霸在极光资本的支持下成立了一个新的管理团队。

Lippa的团队将冒险经验与商业和行业敏锐性相结合。詹姆斯·马努索(James Manuso)在2015年Lippa成为CSO时接任总裁兼首席执行官,在创办、资本化和运营生命科学公司方面有着悠久的历史。力霸的银行合伙人杰夫·马戈利斯(Jeff Margolis)也是创业融资的老手,担任公司高级副总裁、秘书和财务主管。首席财务官罗伯特·温加滕(Robert Weingarten)拥有30年的扭转历史。研发负责人Richard Purcell在制药行业拥有丰富的经验,并拥有CRO。“我们没有人拿现金工资,”利帕说。“这是我们能做到这一点的唯一途径。我们经历了一次非破产重组。然后我们启动了研究项目,现在我们已经准备好进入下一阶段——完成临床开发。”

广角与特写
Lippa说,从最广泛的角度来看,呼吸器可以专注于各种各样的呼吸系统疾病。“睡眠呼吸暂停、药物性呼吸暂停、呼吸抑制(呼吸暂停的一种较轻形式)、遗传性疾病或损伤导致的中枢呼吸问题——我们的药物在许多模式下都有效。例如,我们在庞贝病(一种导致呼吸问题的肌肉营养不良状况)突变小鼠模型和脊髓损伤模型中获得了ampakine CX717的阳性数据,其中呼吸功能也是问题。我们是少数几家专注于呼吸生理学和药理学的公司之一。”

从狭义的角度来看,该公司最初正在解决两个主要的相关适应症领域——阻塞性睡眠呼吸暂停和中枢性睡眠呼吸暂停。它的主要产品是屈大麻酚,目前接近阻塞性呼吸暂停综合征2期试验的终点。屈大麻酚是一种非专利药物,经FDA批准用于治疗艾滋病和化疗引起的恶病质。利帕说:“卡利博士选择屈大麻酚的部分原因是因为它的发展很快。”。“它已经得到FDA的批准,因此没有长期的动物安全数据可以做,我们可以提交一份简化的新药申请(ANDA)。”

Carley最近完成了120例患者的给药,并在一项为期6周的dronabinol与安慰剂的2b期研究中收集了数据。“这可能是至关重要的,”Lippa说。“数据正在分析中,今年晚些时候会公布。”

在中枢睡眠呼吸暂停方面,该公司有几款ampakines处于临床前至2期开发阶段,以满足美国1100万慢性阿片类患者的需求。据Lippa估计,这些患者中大约有一半患有与睡眠有关的呼吸障碍,主要是中枢性睡眠呼吸暂停。睡眠呼吸紊乱被认为是阿片类药物过量的一个重要风险因素,使约450万人处于风险之中。在一项初步临床试验中,ampakine的先导物CX1739对一小群中枢性睡眠呼吸暂停患者显示出潜在的有益作用。

对包括CX717和CX1739在内的一些安帕丁的临床前研究表明,它们有拮抗阿片类药物的呼吸抑制作用的能力。在这些研究中,最常用的阿片类药物是芬太尼,这是一种用于结肠镜检查等手术的典型麻醉剂。最近,芬太尼作为名人和其他止痛药物使用者的最终选择出现在头条新闻中。Lippa说,公司的长期商业目标之一是开发一种结合普通处方阿片类药物和更安全的阿片类药物ampakine的专利配方。

不对称公差
Lippa解释说,去年美国有3万多人死于处方阿片类药物过量,是药物的呼吸作用杀死了他们:“对于严重疼痛的患者,羟考酮的有效剂量是10毫克。你需要服用50毫克才能出现呼吸抑制,但当你开始长期服用阿片类药物时,你会迅速产生耐受性。很快10毫克就不起作用了,然后上升到20毫克,过了一会儿,30 40 50毫克。耐受性发展到欣快作用,即所谓的高,但更少耐受性发展到呼吸抑制。40-50毫克的剂量已经达到了毒性呼吸抑制作用的水平,这是目前阿片类药物流行最致命的问题。”

呼吸器公司有两种ampakine作为阿片类药物-ampakine组合的候选药物:CX717和CX1739。两者都将用于一些有待确定的研究,所有这些研究都需要额外的资金。至少可以说,这是解决阿片类药物困境的大胆举措——与该公司全面进军呼吸系统领域的大胆举措保持一致。

Lippa说:“我们有三个主要目标:将我们的产品与阿片类药物结合使用,用于睡眠呼吸暂停,以及从脊髓损伤和庞贝病开始的各种孤儿疾病。”“结合鸦片类药物,有三个潜在市场。一种是在医院或外科环境中急性和半急性使用。第二种是手术后镇痛,就像静脉注射吗啡一样,这是一种简单的发展途径,因为你不需要长期的动物安全。第三种是长期使用专利药物。”

这是单克隆抗体或免疫肿瘤学等受阻技术的又一个东山再起的故事吗?安帕金会享受到类似的复兴,在呼吸领域重生吗?这将需要更多的企业来找到答案,而有可能发现这个问题的企业,在当前开发的最后,现在看来是呼吸器。