杂志的文章|2017年2月1日

科巴尔:生产线粒体药物

通过韦恩Koberstein《生命科学领袖》杂志执行主编beplay老版
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企业家:beplay老版生命科学领导力在行动

Albion Fitzgerald.

为什么我们的线粒体不能让我们长寿、健康呢?作为共生微生物,它们为什么不能携带有助于我们健康生存的基因呢?毕竟,它们在我们的细胞里四处游荡,依靠我们喂养它们的东西生存,因为它们将这些元素转化为为我们提供能量的化学燃料。它们以各种各样的方式帮助我们保持身体完整和健康。许多公司围绕着基于线粒体在健康和疾病中的作用制造药物的想法涌现了出来,其中一家公司CohBar选择了一种独特的方法,避免了入侵细胞内部以达到治疗效果的常见挑战。

线粒体在我们的想象中也扮演着重要的角色。阅读过经典幻想并与之相关的儿童和成人,皱纹及时,可以设想细胞器作为一个微小的自我意识生物的森林,可以召集侵犯邪恶的行动。“每个人都有一个平行的皱纹CohBar董事长阿尔比恩•菲茨杰拉德(Albion Fitzgerald)表示。这本书1963年出版时,在现有知识的基础上,有足够的科学知识来教授和激发人们对活细胞内部运作的兴趣。对许多人来说,这是他们一生探索更深层次细胞生命生物学的第一步。

对于像菲茨杰拉德这样的其他人来说,这本书可能只是加速了他们对管理有组织系统的原则的兴趣,包括他职业生涯中占据大部分时间的基于计算机的应用程序和创业公司。CohBar的独特故事中有一个有趣的部分是,它如何吸引it架构师和企业家走上一条新的职业道路,成为一家生物制药企业的董事会主席。

Fitzgerald和CohBar的首席执行官西蒙·艾伦(Simon Allen)参加了2016年10月的生物投资者论坛,与我进行了一次对话,介绍了该公司对线粒体的新颖见解。CohBar创建由线粒体基因产生的某些肽的类似物,以生成天然肽通常表达的维持健康的蛋白质。它系统地发现、分析、优化、专利和生产选定的线粒体衍生肽(MDPs)作为治疗剂。该公司成立于2007年,但其历史可以追溯到20年前。最近,该公司在其创始人创造的大量科学基础上,经过长期的研究和改进,进入了临床前药物开发阶段。

当他们走进会议室时,艾伦刚刚在论坛上介绍了公司的情况,菲茨杰拉德暂时带头解释了公司的成立前提,提供了一个外行版本的科学基础。“我们的创始人,Pinchas Cohen博士和Nir Barzilai博士,发现了线粒体内编码的一整类肽,影响新陈代谢调节和保护,”他说。“他们刚刚在基因组序列中发现了新的基因,并试图弄清楚每个基因的功能和有益影响。”

基因组测序和新一类多肽的发现,极大地增加了人们长期以来认为的已知线粒体基因的数量,从37个增加到80多个,并极大地增加了它们编码的可能多肽的数量。在一些偶然发现的临床数据的推动下,创始人的下一个想法是确定哪些MDPs可能代表在与代谢调节和保护有关的条件下的治疗目的中最有用的蛋白质。

随后,科巴尔又向前迈出了一大步:合成MDP的类似物,作为基于线粒体的疗法(MBT)进行开发。迄今为止,研究已经确定了治疗2型糖尿病(T2D)、阿尔茨海默病、肥胖、脂肪肝和某些癌症的潜在MBT候选药物。CohBar的主要候选基因,编码CB4209和CB4211,是Cohen和他的南加州大学同事发现的MOTS-c(12S rRNA-c的线粒体开放阅读框)肽的类似物,在该公司的临床前模型中显示出对肥胖、T2D和NASH(与脂肪肝相关的非酒精性脂肪性肝炎)的强大治疗潜力。离临床试验还有一年多的时间;CohBar计划在2018年初启动1a期试验。

这意味着首次人体试验将在首个MDP (humanin)被发现、CohBar创始人开始调查其效果的15年后开始。1998年,Barzilai创立了一项正在进行的研究,旨在确定促进长寿的基因,该研究被称为长寿基因项目(Longevity genes Project)。这项研究的结果是,使用科恩开发的一种新分析方法,百岁老人和他们的后代血液中人类素的水平比平均寿命的人高得多;同样的实验对象也有异常健康的生活。由于怀疑这两种趋势是相关的,CohBar的创始人研究了人类的行为是如何提高寿命和健康寿命的。

“他们发现humanin具有各种神经保护和细胞保护能力,”Fitzgerald说。“在细胞中,它似乎能促进更健康的细胞代谢达到非常高的水平。在动物中,它能极大地改善内皮功能,防止它们形成血栓和动脉粥样硬化。它还能减少大脑中的β淀粉样斑块,并具有许多其他明显的益处。”

菲茨杰拉德说,MDPs编码在线粒体基因组的一个保守区域,这个区域有一些变异,大多数哺乳动物物种都有。“在我们的实验室测试中,我们在老鼠身上使用了这些线粒体肽的人类版本,这与动物版本有一些不同。这对于我们所看到的惊人效果是非常重要的。这意味着我们的研究结果碰巧发生的可能性非常小。”肽类似物是由细胞分泌的,有证据表明它们不仅在细胞间起作用,还参与细胞内不同部分之间的细胞质相互作用。beplay app安卓版

登台
到2014年,CohBar从Cohen的实验室总共获得了8个MDPs,并转向了需要更认真投资的水平。菲茨杰拉德加入了这家公司,并在当年5月将他的商业智慧和资产带到了桌面上,几个月后成为了董事会主席。

在过去的四年中,一个新的经验丰富的管理团队已经采取了表现。艾伦于2016年3月担任首席执行官首席执行官,在建筑Biopharma公司录制了很长的历史记录。Kenneth Cundy,Ph.D.是Gilead和Sterling的一位名称,加入2014年底,作为首席科学官。杰夫比诺在2013年成为首席财务官,在销售Fitzgerald以前的公司管理后搬到Cohbar。Jon Stern是几家其他行业的长期企业家,于2013年加入公司,并在2016年成为Coo。在一个标志,公司正在展望临床药物开发和制造,Cundy领导了主要药物的发展并发明了纳米晶体技术在市场上使用的一些药物。

菲茨杰拉德有丰富的商业经验,但他进入生命科学始于CohBar。他说:“我曾经有过三家自己的公司,我带着自己的想法,把其中一家从零发展成了一家跨国、国际化的上市公司。”然而,他对IT的态度预示着他的生命科学迁移。他描述了他的一家软件公司是如何使用“控制论基因组模型”成功设计全球IT系统的。“我通常将生物模型应用于大型计算机系统的管理和创建。”

2012年出售ManageIQ后,菲茨杰拉德按照惯例计划“休息一年,为另一家公司想出一个主意”。他30年的商业伙伴Rob Anderson刚刚与Barzilai和Cohen会面,对他们的工作感到非常兴奋,他在临床关键时刻提出了加入CohBar的想法。“45年后,我在IT行业开了三家公司,我为什么要换工作?但罗布说,‘你必须和他们谈谈’,我说,‘好吧,好吧,’三年半后我们就到了。”

最初,这位新董事长帮助CohBar完成了B轮融资,并在多伦多交易所(Toronto Exchange)进行了风险投资公开发行(ipo)。“那些融资使我们能够把团队放在一起,做的东西一个生物科技公司需要做药物以外的研究阶段,你有兴奋的科学家和研究人员在实验室而不是确定性的可预测性需要通过临床试验获得。”CohBar在2017年初的首次风险投资中获得了额外的认股权证融资,目前正在为今年的下一个重大融资步骤奠定基础。

“当我第一次参与公司的发展战略时,我花了一段时间才跟上科学的步伐。”

阿尔比恩·菲茨杰拉德,科巴尔主席

在风投融资后不到两年的时间里,该公司开设了一个实验室,聘请了新员工,并启动了开发项目。通过大量临床前研究,它将两位创始人的发现转移到ind前状态,同时还发现并获得了大量显示出潜在有用生物活性的额外线粒体肽。总的来说,该公司的战略是,在全球年龄相关代谢疾病的更大市场中,将其最初的临床候选者集中在病态肥胖、2型糖尿病和NASH重叠的同一患者组。据该公司估计,这三种适应症总共代表了大约6700万患者,全球市场价值约840亿美元。

“当我第一次参与公司的发展战略时,我花了一段时间才能加快科学速度,”Fitzgerald说。“这是理论科学和领先的研究的东西,所以这是挑战。我开始看看与年龄相关疾病的连通性和潜在的代谢能力。“他说,与年龄相关的疾病,而不是传染性疾病,构成了最大的全球健康挑战。“在接下来的15年里,从旧的历史性传染病的非传染性疾病中有五次死亡,大多数不可征服的疾病是代谢疾病。那些可能包括一些你甚至不会认为代谢疾病,如癌症和阿尔茨海默。“

共生机制
科巴尔的肥胖模型与细胞如何代谢脂肪有关。正如菲茨杰拉德所观察到的那样,基因组在寒冷气候中进化的人类通常比那些基因组在温暖或炎热气候中进化的人类燃烧脂肪的效率更高。因此,全球人民的流离失所,使他们暴露在新的非传统脂肪饮食中,对数百万人的代谢和脂肪燃烧能力提出了挑战,导致世界各地的肥胖和消化问题达到高峰。

人类基因组缓慢地发展并适应了这些挑战,但线粒体基因组似乎似乎更快地改变了反应。随着每个线粒体适应和相关肽的生产,细胞接收新的信号以产生促进,说,更有效的脂肪燃烧或其他健康的代谢变化的蛋白质。

“在线粒体肽中,我们正在寻找身体保护机制的重要部位,”Fitzgerald说。“一个似乎就像在代谢意义上的运动一样 - 代谢地做,当你锻炼时会发生什么。另一个似乎是一种热量剥夺机制。它非常成立,卡路里剥夺可能会延长预期寿命。“

Allen补充说:“几十年来,已知线粒体基因组及其肽。为什么有人没有别人连接点?eonsi前,一种细菌侵入了细胞,并产生了将营养素转化为能量的重要共生功能,以交换使用细胞机制来构建和复制自身。然而,共识视图是核基因组具有治疗性相关性和线粒体基因组的一切。我们发现的是线粒体肽交叉物种,并且在非常验证的动物模型中,产生生物影响。这是一个范式转变。“

根据FITZGERALD,心血管区域的研究表明,似乎有一些MDP,似乎在动脉中预防斑块的积聚或抑制心脏纤维化。“而大多数人患有脂肪肝,肥胖症和/或糖尿病死亡的心血管疾病或中风,”他说。“两年前,脂肪肝和纳什甚至没有任何人的雷达屏幕,但它们就像肥胖一样普遍存在,几乎在同一个人身上。”

“每个人都知道肥胖是不健康的,”艾伦说。“但他们不知道肥胖到底有多不健康。FDA和许多医生现在都知道肥胖会让很多人最终患上NASH、2型糖尿病或心血管并发症。我们看到越来越多的证据表明,当你治疗肥胖时,你不仅仅是在减肥,你实际上是在治疗一系列的疾病。”代谢紊乱可能导致这些其他疾病。这是我们的中心宗旨。”

CohBar使用利拉鲁肽(Victoza)作为其两种主要MBT的对比剂,因为其作为GLP1激动剂的作用机制是脂肪代谢的明确生物学途径。相比之下,除了调节GLP1外,MBTs还显示出减少肝脏脂肪沉积和甘油三酯的广泛作用。“作为一名医生,我会说,‘如果我治疗肥胖症,我还希望肝脏中的脂肪和脂肪代谢酶减少很多,因为这才是真正需要治疗的。’这不仅仅是减肥,而是恢复内分泌平衡。”

菲茨杰拉德补充说,随着年龄的增长,线粒体活性下降。“你可能会侥幸逃脱肥胖的惩罚,你的身体会在一段时间内解决这个问题。但一旦线粒体及其相关肽开始减少,你就会出现其他疾病的症状,比如心力衰竭和糖尿病。当然,这会加速衰老。”他引用了由Barzilai领导的FDA的TAME(二甲双胍靶向衰老)研究,支持对许多年龄相关疾病的代谢关系的认识。

“学习年龄相关疾病的人知道他们是相关的。您尝试治疗一个,问题只是移动到下一个。有时,在药物疗法中,药物本身沉淀出对下一个疾病的症状的运动。但患者不能去看医生并说,“我是老龄化,你能帮助我吗?'医生必须将症状转化为特定疾病,但这只是问题的一个方面。为什么我们不是在寻找老化的过程,所以像我们这样的公司可以开发治疗方法,同时治疗差异糟糕的疾病的疾病?相反,每个代理人仍然必须一次通过监管过程一个指示。“

大自然有一种用单一、简单的机制应付许多不同任务的方法。CohBar还必须最大限度地提高其效率,因为在进入临床和部署其所有能力时,开发的内在风险会上升。到目前为止,企业已经在公司中得到了很好的证明,它必须在未来艰难时期的皱纹中从建立到推进它的项目。但如果这个经过检验的概念成立,作为线粒体的宿主,我们可能都是受益者。